【论文摘要】ICAM-1表达的水平与肝炎活动性和肝损害程度密切相关，血清中sICAM一1水平可因肝炎临床类型的不同而有所差别，可以反映肝细胞的损害，可作为炎症活动性和肝损害程度的监测指标，同时也可作为抗病毒治疗疗效考核的参考指标。

【关键词】细胞粘附分子 病毒性肝炎 肝损害 抗病毒

HBV和HCV感染后部分患者成为病毒性肝炎慢性持续感染者，不仅引起慢性肝炎，且诱发肝癌的发生，其机制极为复杂，细胞免疫在此过程中起着重要作用。在HBV感染的肝组织内及肝癌组织中，存在不同程度T淋巴细胞浸润。细胞间粘附分子（Intercellular adhe-sion molecule-1，ICAM-1）是细胞免疫反应中起中心作用的一种粘附分子，其表达是效应T细胞与靶细胞有效作用的前提[1]。近年来，对ICAM-1与病毒性肝炎特别是慢性病毒性肝炎、肝硬化以及肝细胞癌关系的研究已有不少报道，本文对近年来关于病毒性肝炎中ICAM一1的研究资料作一概述。

一ICAM-1：
　　ICAM-1于1991年首次从正常人血清中检出[1， 2]，细胞间粘附分子是一群在多种细胞膜上表达，介导细胞间粘附和作用的糖蛋白。目前已发现的细胞粘附分子分别从属于免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族和钙离子依赖型家族等〔1，2〕。至于sICAM一1的来源，目前认为可能的途径为：①肝细胞的释放；②肝血窦内皮细胞的释放；③肝胆管内皮细胞的释放；④肝组织内活化的淋巴细胞的释放；⑤肝细胞膜上分子蛋白水解释放；⑥一种选择假说，即由去除了ICAM一1分子胞浆区及跨膜区的基因片段后所余下的mRNA转录、翻译而来[2，‘7]，确切的来源途径尚有待于进一步研究。ICAM一1是分子量为70一120KD的跨膜糖蛋白，分子结构由5个细胞外19样功能区，1个跨膜区和1个细胞内短尾组成，主要表达于炎症和免疫反应部位的多种细胞表面闭，其天然配体至少是白细胞整合素CD28家族的两成员，即淋巴细胞功能相关抗原一1（LFA一1，CDIla/CD18）和Mae一l（CDllb/CD18）闭，它们主要表达在淋巴细胞（包括细胞262毒T淋巴淋巴细胞，CTLS）、单核细胞等效应细胞表面，在疾病的实验模型中，已经证实I以M一1单克隆抗体可有效阻断效应细胞与靶细胞的粘附，表达于人体的内皮细胞和快速分裂期和静止期细胞的表面，其配体是淋巴细胞功能相关抗原1（Lymphocyte func-tion-associated）Antigen 1，LFA 1， ，LFA 1是表达在白细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1，CD11/CDl8）和巨噬细胞抗原复合体（MAC-1，CDⅡb/CDl8）。ICAM-1与其配体的相互作用，对介导T淋巴细胞对肝细胞的损伤起着关键作用。

二、ICAM –1与正常肝脏
　　正常肝脏肝细胞表面通常无ICAM –1表达，〔3，4〕，而只在肝窦内皮细胞、门脉内皮细胞、枯否氏细胞上有弱表达〔5，6〕。Atoh氏等利用IL 1、TNFα，IFNγ及内毒素等通过培养法刺激正常肝细胞，再通过细胞免疫化学染色，发现正常人肝细胞通过刺激可以有ICAM 1表达。其中γ干扰素为最有潜力的单一诱导剂。6小时可以增强表达4倍。而在无肝炎史的无症状HBsAg携带者肝细胞上未发现ICAM 1表达〔7、8〕。

三、ICAM –1在肝脏炎症时的表达
　　Zoehrens等用ELIsA检查了急、慢性病毒性肝炎血清标本的sICAM一1水平，结果显示，sICAMI水平慢迁肝（440ng/mL）与正常人（414 ng/mL）无显著性差别；与慢迁肝相比，急性肝炎（1800 ng/mL，p=0.00018）显著增高；慢活肝（780 ng/mL，p=0.00017）和活动性肝硬化（1200 ng/mL）也显著性增高。在炎症程度组织学分级基础上进一步研究重度慢活肝（1400 ng/mL）与中度慢活肝（680ng/mL；p=0.0022），以及重度活动性肝硬化（1500 ng/mL）与中度活动性肝硬化（840 ng/mL；P=0.0002），发现肝损害程度和炎症活动性与sICAM一l水平存在密切的关系。有人对ICAM 1在肝脏组织中表达程度与肝炎病人血清ALT进行比较，发现ICAM 1表达程度与血清ALT升高程度密切相关〔9、10、11〕。而与血中HBeAg、DNAP和抗HCV无明显关系。但在慢性乙肝和丙肝之间，sICAM一1水平无显著性差别〔12〕。这些研究表明，sICAM一1血清水平不失为评估肝炎活动性及肝损害程度的一项有效指标。且随病情的加重而升高。肝脏炎症明显活动、肝损伤越重者，其sICAM-1水平升高越明显。这可能是因为：（1）慢性肝炎患者的病情活动，导致肝细胞分泌sICAM-1增加；（2）慢性肝炎时，肝细胞表达ICAM-1增加，导致ICAM-1分子的细胞外部分水解释放增加[5]，从而致sICAM-1也增加；（3）一些细胞因子，如IL-1、TNF-α及IFN-γ等不仅能诱导ICAM- 1的表达，同样也可诱导sICAM-1的释放[13]，而慢性肝炎及重型肝炎时，这些细胞因子的活性增高，从而增加了ICAM-1的达和sICAM-1的分泌水平。提示sICAM-1升高的程度反映了肝损伤的程度，是一项敏感的、非损伤性的表示肝损伤的指标。

四、ICAM –1与肝细胞癌的关系
　　有人对肝细胞癌的切除肿瘤组织冰冻切片以抗ICAM –1单克隆抗体为第一抗体进行免疫组化染色，并应用免疫电镜对ICAM –1的发病部位进行观察，发现在肝细胞癌的肿瘤细胞中，ICAM 1的发现率为76%～82.4%〔14〕。而在肿瘤细胞膜及肿瘤间质的内皮细胞上可见其呈多灶性的或弥漫性的“蜂巢状模型〔15〕。在非肿瘤部位肝细胞膜上未发现有ICAM –1，只有枯否氏细胞及门脉内皮细胞染色阳性。肿瘤组织内及非肿瘤组织部位内皮细胞和枯否氏细胞ICAM –1染色形式无差别。兵头一之介等在对肝细胞癌的组织切片免疫组化研究中发现， ICAM –1在高分化肝细胞癌的表达不及低分化癌明显〔15〕。在中等度分化肝细胞癌中则ICAM –1的表达率为90%（10/11）。另外在肝细胞癌时血清中ICAM –1有明显升高〔16〕。在肝癌组织中，癌细胞ICAM-1表达较癌旁及肝炎肝硬化减少，肝癌细胞弱表达或不表达ICAM-1，不利于浸润T淋巴细胞对肿瘤细胞的有效作用，是乙肝肝硬化发展为肝癌的过程中的免疫逃逸机制之一。

五、ICAM –1与肝硬化的关系
　　研究发现ICAM –1在静息肝星状细胞（HSC）中并不表达或微
　　量表达，并能及时清除，避免其对机体产生生物学损害[4]。而在活化的HSC中， ICAM-1基因以及其所表达的产物均有明显增加。正常肝组织受到病毒等侵犯造成炎症损伤时，机体免疫应答开始启动，炎症细胞因子如TNF-α、IL-1等刺激肝窦内皮细胞、受损肝细胞等高水平表达sICAM-1，同时膜型ICAM-1被分解，产生大量sICAM-1与LFA-1结合，并诱导淋巴细胞聚集，但不能正确粘附受损细胞表面，因此在受损肝组织内可见大量炎症细胞浸润。除此之外， sICAM-1能够与细胞毒性T细胞（CTL）相互作用，进而发挥由CTL介导的细胞毒作用。随着肝炎病情的加重，肝内表达sICAM-1的范围也随之扩大，并与转氨酶、胆红素等肝功能指标变化成正相关，说明sICAM-1在一定程度上能够代表肝脏受损程度，反映慢性乙肝病情进展， sICAM-1的强表达，诱导免疫细胞杀灭靶细胞，但同时损伤了正常肝细胞，从而加快慢性乙肝向重型肝炎或者肝硬化方向进展，随着肝细胞损伤程度的增加，肝星状细胞开始活化，并大量分泌ECM，沉积在组织间隙，造成肝脏纤维化，同时活化的肝星状细胞也开始高表达sI-CAM-1基因及其产物[16 17]，加重免疫损伤，与ECM机制共同推进肝纤维化程度加深，逐渐演变为不可扭转的肝硬化。由于炎症损伤加重，多途径诱导肝硬化患者体内的sICAM -1水平大幅度升高，并同HA、PCⅢ、CⅣ、LN等指标有很好的相关性，而这些指标能够很好的反映患者肝纤维化的程度。这提示， sICAM -1能够间接判断肝硬化患者病情，指导临床诊疗。因此通过检测患者血清中sICAM-1水平，可监测肝脏炎症病变活跃程度，或反映肝纤维化严重程度，对判断治疗效果有一定价值。

六、ICAM –1与慢性病毒性肝炎抗病毒治疗的关系
　　ICAM –1对于机体维持正常免疫功能是必需的，并在抗乙型肝炎免疫中起关键作用，目前认为s1CAM一1有可能通过下列机制参与免疫反应：①与膜型的ICAM一1竟争结合效应细胞上CD18家族成员而调节细胞间的粘附；②触发表面含有其相应配体的效应细胞而启动免疫反应[8]。ICAM –1不表达或表达水平低下会导致免疫耐受、HBV感染慢性化；大最表达ICAM.1会导致免疫过强、HBV感染重型化。对慢性乙肝和丙肝患者IFN-a2b治疗前后的肝活检研究显示，治疗有反应者，肝细胞ICAM一1表达明显下降或几乎没有表达。无反应者，ICAM一l的表达则无明显改变，表明IFN可下调IcAM一1的表达。同时发现如果s ICAM –1持续上升，尽管转氨酶正常，但肝活检仍可见持续的小叶和汇管周围炎[11]。ICAM-1在乙型肝炎组织内表达，促进淋巴细胞对HBV感染肝细胞的识别，有助于HBV的清除。故sICAM一1的检测可为临床提供一项更敏感的，非损伤性的肝炎活动性评判指标，并可作为评价患者对IFN一a治疗有无反应的组织学和免疫学变化指标。通过增强ICAM-1的表达，可能是一些细胞因子特别是干扰素治疗慢性乙型肝炎、清除乙肝病毒及抗肝癌的一重要机制。而对于核甘（酸）类药物抗病毒治疗对于ICAM-1表达的影响目前研究较少。

七、结语
　　病毒性肝炎中，肝细胞及肝胆管内皮细胞表面可高度表达ICAM一1，这为CTLs与靶细胞的粘附提供了结合的分子基础。ICAM一1表达的水平与肝炎活动性和肝损害程度密切相关。炎性细胞因子可上调ICAM一1的表达，而IFN-a则具有下调表达的作用。血清中sICAM一1水平可因肝炎临床类型的不同而有所差别，可以反映肝细胞的损害，可作为炎症活动性和肝损害程度的监测指标，同时也可作为IFN一a疗效考核的参考指标。ICAM一1单克隆抗体的介入，可能为调节炎症反应提供一种有前景的治疗手段。所有这些研究，对进一步阐明病毒性肝炎的致病机理，临床病情监测以及寻求对治疗中的免疫调控，无疑都具有极高的价值。

参考文献
　　[1] KM Beeh， M Ksoll， R Buhl. Elevation of total serum im- munoglobulin E is associated with asthma in nonallergic individ-uals[J].Eur Respir J，2000，16：609-614.
　　[2] 张雪华 朱传武 罗湘蓉等.替比夫定对慢性乙型肝炎患者血清中可溶性E选择素的影响 《临床肝胆病杂志》2012， 11期 839-840
　　[3] 陈显兵.慢性乙型肝炎患者肝脏局部免疫与外周血免疫关系研究[J].湖北民族学院学报医学版， 2008，
　　[4] 郑瑞丹， 徐成润， 张闽峰等到 干扰素治疗慢性乙型肝炎患者肝组织细胞间粘附分子 -1 的表达 南方医科大学学报2008；28（5）
　　[5] 何志兵1，甘华田2，陈友琴3郑雪莲等 肝炎后肝硬化患者细胞因子和细胞粘附分子的检测及意义 华西医学2007； 18 （1） CN 51-1356
　　[6] 林德馨 高永琳 黄伟明 可溶性细胞间粘附分子-1与乙型肝炎患者肝细胞损伤和肝纤维化关系的研究医学临床研究 2005年1月 第22卷 第1期
　　[7] 贺永文 朱传武 曾令兰 等 慢性病毒性肝炎与可溶性细胞间粘附分子-1关系的研究 中国实用内科杂志2007年2月第20卷第2期 59-61
　　作者简介： 第一作者：刘建锋 男，37岁，学历：大学本科，主治医师.作者单位：750004宁夏银川市解放军第五医院感染科（刘建锋 张志玲 钟智民）
　　宁夏医科大学附属医院感染科（王煜 刘娅）         转载请注明论文发表链接及作者，谢谢。